儿童糖尿病——早发现，早预防
作者：付 晴/译 阅读人数63
1型糖尿病研究的参与者：食用白色胰岛素粉末的保罗
在德国，大约每300名儿童中就有一名可能会患上1型糖尿病，而且该风险正不断增加。这种疾病目前还无法治愈，研究人员正在寻求新的疗法，希望能预防其发病。
一种自体免疫性疾病
小家伙一听到音乐，就开始摆动手脚。他喜欢一切闪烁的事物，晚餐时喜欢用勺舀着软香肠吃，现在正在学习走路——总之就跟所有健康的一岁小孩一模一样。只有一点不同之处，让保罗（化名）的未来蒙上了一层阴影——这个小男孩到十岁之前患上1型糖尿病的几率为7.5%左右，远远高于0.3%的平均值。
保罗并非受到家族遗传，他的家人中没有任何1型糖尿病患者。保罗参加了德累斯顿大学医院的筛查研究：在他出生后不久，医生通过滴血对他的基因组中约50个会影响1型糖尿病患病风险的基因位点进行了检查。
所检查的基因位点与免疫系统有关，因为1型糖尿病本就是一种自体免疫性疾病：它可能由感染引起，本体的防御系统开始攻击胰腺中生成胰岛素的β细胞，直到体内再无法产生足以调节血糖水平的胰岛素。因此，1型糖尿病患者一生都要注射胰岛素。
“如果他真的患上糖尿病，我们也能应付得来。”保罗的父母说。自从他能够吃固体食物以来，他的米糊中便每天都多了一种白色粉末状药物。因为保罗正在参加另一项研究，接受了一种免疫疗法，类似对蜂毒或花粉过敏的脱敏治疗，用于将糖尿病的发病时间推迟数年，甚至阻止其发病。
1型糖尿病的儿童患病率平均每年上升3~4个百分点，原因无人知晓。在德国，每年约有3000名儿童被诊断出患上此种疾病。
打破发病的必然性
与此同时，这种疾病不再被医学界视为一种无法改变的命运。
“在我从事糖尿病研究的20多年中，大多数医生都认为1型糖尿病的发病是无法避免的。”苏格兰邓迪大学的分子医学教授卡勒姆·萨瑟兰说。因此人们的关注重点是如何改善胰岛素治疗，而新的研究结果改变了这种长久以来的悲观氛围。“与此同时，”萨瑟兰说，“也有同样数量的研究人员认为，1型糖尿病是可以避免的。”
从本质上看，共有四种发展让医生、家长和患者充满信心，有可能打破1型糖尿病发病的必然性：
像保罗这样有患病风险、适合接受预防性治疗的儿童，现在可以通过各种筛查得以确认。
从糖尿病免疫疗法的众多失败案例中，医学界能够获得许多重要认识，例如治疗的正确时机和剂量，最重要的是，哪些免疫疗法是安全的，能够用于诊治儿童。
尽管1型糖尿病看似发生突然，甚至伴随昏迷，可能危及生命或需进行重症监护，但实际上到发病通常要发展多年。在此期间，人们能有效地观察自体免疫反应的缓慢变化，并等候治疗的正确时机。
目前正在临床试验一系列预防性免疫治疗方法，将增加某种方法（或某种方法组合）最终生效的机会。有些方法适用于像保罗这样有患病风险的儿童，有些则适用于发病初期的儿童。
1型糖尿病的预防性免疫疗法
“我们取得了进步。”致力于寻求1型糖尿病治愈方法的迈阿密大学糖尿病研究所教授杰伊·斯凯勒说。他于1984年启动了第一项糖尿病免疫疗法研究，“那时候我们没有取得什么进展，但我们意识到这种思路是正确的。”
迄今为止，斯凯勒参与了21项旨在预防或遏制1型糖尿病的研究，但说到预防性疗法推出的具体时间，他并不想明确答复。“研究需要时间，人们得耐心等待。”已经72岁的斯凯勒仍“异常乐观”：“我们一定会战胜这种疾病的，希望我还能有机会看到那一天。”
给斯凯勒及其同事带去希望的一种疗法便是保罗在米糊中吃到的白色粉末，它是一种粉末状的胰岛素。其实食用胰岛素并不会影响血糖水平，其目的主要是借助分子来训练保罗的免疫系统。如果能够成功，保罗的免疫系统就能将胰岛素识别为内生的无害物质。这一原理对于那些对花生过敏的高风险儿童来说是奏效的，美国国家过敏与感染性疾病研究院自2017年开始，便建议给4~6个月的花生过敏高风险婴幼儿喂食含花生的食物，这种方式可将其将来的过敏风险降低81%。
在1型糖尿病的预防过程中，补充胰岛素的想法并不新鲜，对此已经进行过好些研究，迄今还没有发现任何危险的副作用。可最后还是会发病——一些大型研究失败了，研究人员怀疑是因为胰岛素给药太晚而且剂量过低。在保罗参与的最新研究项目中，胰岛素剂量增加到了原先常用剂量的九倍之多。
尽早检测风险儿童的意义
来自德国、比利时、瑞典、波兰和英国的研究人员对约30万名婴幼儿进行了糖尿病风险检查，最终找到了1040名跟保罗一样的儿童参与研究，六年后将得出研究结果。
即使将来证明这种疗法有效，可能也无法帮助到每位患者，况且研究人员还不知道胰岛素粉末是否真的能够完全阻止糖尿病的发作。“但是，如果我们能成功将发病时间推迟到青春期后，并保留住β细胞的更多剩余功能，就已经取得了巨大胜利，”研究负责人兼慕尼黑黑尔姆霍尔茨中心糖尿病研究所所长安内特-加布里埃莱·齐格勒说，“因为这样的话，血糖水平能更好地得到控制。”
像保罗这样的风险儿童从现在开始就受到了密切监测，因此不会到孩子因血糖过高而陷入昏迷的时候才发现病情。
“这是我们儿科医生参与此类研究的重要原因。”来自纽伦堡的儿科医师沃尔夫冈·兰登多尔夫说。他和几乎所有同事都见过儿童突发糖尿病而必须进入重症监护室的病例，这不仅仅十分危险，还对疾病的后续走向产生了不利影响。
对于约翰（化名）的母亲来说，绝对有必要参与此类研究的关键原因在于，她本人就是糖尿病患者。她14岁时就发病了，自那时起，她每天都要打胰岛素。“糖尿病是一种讨厌的疾病，”她说，“它没有疼痛感，但如果血糖没有得到有效调节，几十年后就会付出代价了。”可能会肾功能衰竭、失明、神经疼痛、心肌梗塞或是需要截肢。
事实上，父母患有1型糖尿病的儿童患病风险并不高：当父母一方患病时，儿童患病风险最大为5%。但约翰的母亲仍然很担心，她让约翰参加了慕尼黑黑尔姆霍尔茨中心的研究项目，在其血液中检测到了对β细胞表现出初期自体免疫反应的抗体。约翰是一个将满6岁的快乐金发男孩，喜欢所有快速移动的事物——汽车、火车、动物等等。很遗憾他的血液中已经有四种此类抗体，尽管他的血糖调节功能目前仍然正常，但他在未来十年内罹患糖尿病的风险高达约80%。
“最初知道结果的时候真是太可怕了，”约翰的母亲说，“但好在我们有时间去适应。”起码有时间去悲伤，或者干脆淡忘个一年半载，“而不必担心耽误了治疗。”
新的思路：1型糖尿病疫苗
目前，葡萄糖耐力已经受到干扰或糖尿病刚刚发作的患者可接受一系列免疫疗法测试，这些疗法旨在尽可能长期保留β细胞的剩余功能。
过去数十年里，这一领域的许多期望都落空了，原因要么是药物无效，要么是副作用太大。但仍有某些物质现正处于临床试验的第二或第三阶段，如果能通过测试，药物将会获得批准。这些物质包括人源化抗CD3单克隆抗体和抗风湿药阿巴西普，可用于削弱自体免疫反应。
“糖尿病的每个阶段都需要新疗法，”齐格勒说，“我们当然要在预防方面投入大量精力，但将来我们还会尝试延缓、遏制甚至治愈糖尿病。”
但是单靠免疫疗法真的能终止1型糖尿病的发作吗？部分研究人员对此表示怀疑。芬兰坦佩雷大学病毒学教授海基·海蒂考虑的是另一个方向——他想开发一种针对这种疾病的疫苗。
这种想法可能实现的启发来源于20世纪70年代的一起悲剧性死亡事件。当时，一个年仅10岁的小男孩在糖尿病发作后死于血糖过高。尸检过程中，医生在他的胰腺β细胞中发现了一种病毒：柯萨奇病毒B4。这会是诱发糖尿病的病原体吗？
齐格勒医生表示，应将糖尿病发病时间推迟到青春期以后。
“完全有可能是柯萨奇病毒感染直接损坏了β细胞。”海蒂说。通过动物实验得知，与脊髓灰质炎病毒相近的柯萨奇病毒会侵袭胰腺，而且，在生命头几个月里经历过呼吸道感染——可能由柯萨奇病毒引起——的儿童，未来患上1型糖尿病的风险更高。
如今担任Vactech公司管理委员会主席的海蒂已经开发出了一款柯萨奇-B疫苗，如果可行，这家公司将会与合作伙伴一起争取疫苗获批。这位芬兰的病毒学家认为，应尽快启动初期人体研究，因为他已经证明了疫苗能够预防小鼠的1型糖尿病发作，“5 ~10年后，我们就会知道它是否也能作用于人体了。”
对于保罗和约翰来说，研究结果出得太晚了些，但也许该疫苗能帮到以后的孩子吧。
原文作者：薇罗妮卡·哈肯布罗
[译自德国《明镜周刊》]
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